RNA-bewerking kan chronisch zieken gaan helpen

Monica Coenraads herinnert zich nog levendig de eerste tekenen dat er iets mis was met haar dochter Chelsea. Als kersverse ouder had ze weinig ervaring met kinderen en merkte ze aanvankelijk niet op dat Chelseas ontwikkeling stagneerde en zelfs achteruitging na haar eerste verjaardag. Chelsea sprak slechts één woord, maar zelfs dat verstomde al snel. Ze kon alleen lopen als iemand haar vasthield, verloor het vermogen om objecten vast te pakken en begon repetitieve handbewegingen te maken, zoals klappen.

"Iedere ouder wil het beste voor zijn kind en ik was wanhopig op zoek naar een diagnose," zegt Coenraads, die destijds met haar gezin in Virginia woonde. Toen Chelsea op tweejarige leeftijd eindelijk werd gediagnosticeerd met het Rett-syndroom, voelde het als een dubbele klap. Niet alleen had haar dochter een ongeneeslijke neurologische aandoening, maar wetenschappers wisten destijds nog maar weinig over de ziekte. Hoewel ze vermoedden dat het voornamelijk meisjes trof en waarschijnlijk het gevolg was van een mutatie, was de exacte genetische oorzaak nog onbekend.

Inmiddels is Chelsea 28 jaar oud en is ze nog steeds volledig afhankelijk van de zorg van haar ouders. Ze kan niet spreken, lopen of haar handen gebruiken. Medicijnen zijn nodig om epileptische aanvallen te verminderen, angst te beheersen en haar slaap te reguleren. Van het Rett-syndroom is nu bekend dat het een aandoening is die meestal wordt veroorzaakt door mutaties in het MECP2-gen, dat een cruciale rol speelt in de regulatie van genactiviteit in veel organen, waaronder de hersenen.

Voor ouders zoals Coenraads is de frustratie groot. "Je ziet je kind worstelen en je wilt dat de wetenschap sneller gaat," zegt ze. Maar in plaats van passief af te wachten, besloot ze actie te ondernemen. Als oprichter en CEO van de Rett Syndrome Research Trust (RSRT) is heeft ze een voor ouders unieke positie om daadwerkelijke verandering te stimuleren.

De RSRT heeft tot nu toe 8,5 miljoen dollar (zo’n 7,9 miljoen euro) geïnvesteerd in het ondersteunen van een onconventionele, maar veelbelovende benadering: RNA-bewerking. Deze techniek richt zich op het bewerken van de RNA-strengen die door het gemuteerde MECP2-gen worden gecodeerd, in plaats van direct het DNA te wijzigen. "Ons doel is om het veld te stimuleren en nieuwe wegen te openen," legt Coenraads uit.

RNA-bewerking wordt gezien als een veelbelovend alternatief voor DNA-bewerkingsmethoden zoals CRISPR. Volgens bio-ingenieur Thomas Gaj van de Universiteit van Illinois Urbana-Champaign neemt RNA-bewerking ‘een centrale plaats in’ in de huidige genetische onderzoeksgemeenschap. Een van de voordelen is dat het gemakkelijker af te leveren is aan cellen en potentieel veiliger is, omdat het geen permanente wijzigingen in het genoom aanbrengt.

Om te begrijpen waarom RNA-bewerking zo veelbelovend is, is het belangrijk om te weten hoe genexpressie werkt. DNA fungeert als een blauwdruk voor eiwitten, maar om deze eiwitten daadwerkelijk te produceren, moet de cel een kopie maken in de vorm van boodschapper-RNA (mRNA). Dit mRNA wordt vervolgens gebruikt door ribosomen om eiwitten samen te stellen.

RNA-bewerking richt zich op dit mRNA, met als doel specifieke fouten te corrigeren voordat het eiwit wordt geproduceerd. Een belangrijke techniek maakt gebruik van enzymen genaamd ADAR's (adenosine deaminasen die werken op RNA). Deze enzymen kunnen de bouwsteen adenosine in het RNA vervangen door inosine, wat door de cel wordt gelezen als guanosine. Door deze subtiele wijziging kan een defect mRNA worden gecorrigeerd, wat leidt tot de productie van een normaal functionerend eiwit.

Wave Life Sciences, een biotechbedrijf, kondigde onlangs aan dat hun RNA-bewerkingsaanpak heeft geleid tot een significante toename van de productie van een normaal eiwit bij patiënten met een genetische ziekte die de lever en longen aantast. Dit is een belangrijke mijlpaal en biedt hoop voor de toepassing van RNA-bewerking bij andere ziekten, zoals het Rett-syndroom.

Andere bedrijven zoals Ascidian Therapeutics, Rznomics en HuidaGene zijn ook begonnen met klinische proeven waarbij RNA-bewerking wordt toegepast op oogziekten en kanker. De toenemende investeringen en interesse in RNA-bewerking wijzen op een verschuiving in hoe wetenschappers genetische ziekten benaderen.

Hoewel de potentie van RNA-bewerking enorm is, zijn er nog flink wat uitdagingen. Onder andere het verhogen van de efficiëntie en precisie van de bewerking, het verbeteren van de afleveringsmethoden naar de cellen en het minimaliseren van bijwerkingen zijn cruciale stappen die nog moeten worden genomen. "Alles komt neer op een zorgvuldige keuze van de toepassing," zegt bio-ingenieur Aravind Asokan van de Duke University School of Medicine.

Een ander aandachtspunt is dat RNA-bewerking geen permanente oplossing biedt. Omdat RNA-moleculen relatief kort leven, moeten behandelingen mogelijk worden herhaald. Aan de andere kant maakt dit tijdelijke karakter het ook veiliger, omdat eventuele ongewenste effecten niet permanent zijn.

De vooruitgang in RNA-bewerking illustreert een bijzondere fase in de geneeskunde. Het biedt niet alleen hoop voor patiënten met het Rett-syndroom, maar ook voor vele andere genetische aandoeningen. Hoewel er nog veel werk aan de winkel is, is de wetenschappelijke gemeenschap optimistisch. "RNA-bewerking is niet bedoeld als vervanging voor technieken zoals CRISPR; het is een extra wapen in onze strijd tegen ziekte," zegt bio-ingenieur Jonathan Gootenberg van Harvard Medical School. Zijn laboratorium ontwikkelt nieuwe benaderingen voor het wijzigen van RNA en benadrukt het belang van voortdurende innovatie.

Voor Chelsea, Monica en vele anderen biedt de opkomst van RNA-bewerking een sprankje hoop in een veld dat lang werd gedomineerd door onzekerheid en beperkte opties. De combinatie van wetenschappelijke vooruitgang, innovatieve technologieën en de onvermoeibare inzet van individuen en organisaties zoals de RSRT brengt de medische wetenschap dichter bij effectieve behandelingen voor bijvoorbeeld het Rett-syndroom.

"Voor de meeste patiënten maakt het niet uit hoe de ziekte wordt genezen; het gaat erom dát ze wordt genezen," benadrukt Gootenberg. Met elke stap voorwaarts komen we dichter bij een toekomst waarin genetische aandoeningen zoals het Rett-syndroom niet langer een levenslange last hoeven te zijn.